同济医院研究发现肝癌免疫治疗新靶点

极目新闻通讯员 常宇

近日，华中科技大学同济医院消化内科夏丽敏教授课题组在国际权威期刊《肠道》在线发表一项研究成果，首次揭示了肝癌细胞与免疫抑制性细胞之间的动态互作网络，为肝癌免疫治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大病因，其高复发转移特性严重制约患者的预后。近年来，免疫治疗革新了晚期肝癌治疗格局。然而，大部分肝癌患者对免疫治疗存在原发性耐药，无法获得显著生存获益。研究表明，以髓系来源抑制性细胞（MDSCs）为核心的免疫抑制微环境是导致治疗响应低下的关键机制。

夏丽敏团队综合利用多种技术，结合多种小鼠肝癌模型，首次揭示了肝癌细胞与MDSCs之间的双向调控机制。肝癌细胞通过转录因子ETV5激活S100A9的分泌，募集MDSCs并诱导其分化为S100A9+MDSCs，增强其免疫抑制活性。S100A9+MDSCs通过分泌抑制性细胞因子和高表达PD-L1抑制CD8+T细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。此外，S100A9+MDSCs通过激活肝癌细胞的ERK/NF-κB信号通路，正反馈上调ETV5表达，形成“ETV5-S100A9-ERK/NF-κB”自我维持环路，推动肝癌进展。

基于上述机制，研究团队开发了具有自主知识产权的靶向S100A9的单克隆抗体。利用人源化小鼠模型，研究团队证明S100A9中和阻断抗体联合PD-L1单抗可产生协同抗肿瘤效应。联合治疗有效逆转了S100A9+MDSCs介导的免疫抑制微环境，并促进CD8+T细胞浸润与活化，显著抑制肝癌生长和转移。

本研究首次揭示了肝癌细胞与S100A9+MDSCs之间的正反馈环路动态重塑肝癌免疫抑制微环境的分子机制，为肝癌免疫治疗提供了新型生物标志物。其靶向干预策略为开发基于微环境调控的联合免疫治疗方案提供了重要理论依据。